Тема диссертации: Биологически активные соединения хиноксалиновой структуры. Синтез и свойства.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В связи с ухудшением экологической обстановки, ростом ряда заболеваний и постоянной изменчивостью вирусов и бактерий большое внимание в настоящее время уделяется поиску новых эффективных лекарственных средств. Особое место при этом занимают исследования в области синтеза, изучения превращений и биологической активности  гетероциклов. Можно с уверенностью говорить о том, что наибольшее число лекарственных веществ является соединениями гетероциклического ряда, на долю которых приходится около половины применяемых препаратов. Заметное место среди них занимают вещества хиноксалиновой структуры, которые, как хорошо известно, играют значительную роль в жизнедеятельности растительных и животных организмов. Многие хиноксалины и их производные обладают широким спектром биологической активности, включая антибактериальную, противоопухолевую и противовирусную, в том числе и в отношении вируса иммунодефицита человека. Среди них известны такие лекарственные вещества, как хиноксидин и диоксидин, которые применяют при лечении тяжёлых форм гнойно-воспалительных процессов различной локализации, так как они способны действовать на штаммы, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам (Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. – М.: Новая Волна, 2000.  – Т. 2. – 608 с.).

Особое место принадлежит замещенным хиноксалиновым нитрилам, которые проявляют  высокую противоопухолевую, противотуберкулезную, антималярийную активность (Ortega M.A, Montoya M.E, Jaso A. et al. Antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carbonitrile and quinoxaline-2-carbonitrile 1, 4-di-n-oxide derivatives //Pharmazie. – 2001. – B. 56, № 3. – S. 205-207). Кроме того, благодаря высокой реакционной способности, они способны претерпевать разнообразные превращения, приводящие к получению многих практически важных веществ.

Однако, несмотря на большую практическую значимость указанных производных хиноксалина, получение их до сих пор базируется на многостадийных процессах классической органической химии, зачастую требующих применения дорогостоящих и токсичных реагентов. Поэтому весьма актуальной представляется задача создания новых, высокотехнологичных способов, в том числе каталитических, позволяющих превращать некоторые достаточно доступные производные хиноксалина, такие как 2-метилхиноксалин, в соединения, обладающие биологической активностью, а также могущие стать синтонами для их получения. Нам представлялось весьма перспективным направление  исследований по использованию разработанного казахстанскими учеными процесса окислительного аммонолиза для создания эффективного способа синтеза нитрила хиноксалин-2-карбоновой кислоты, из которого известными способами можно получить соответствующую свободную кислоту, а также её амид, тиоамид, гидразид, амидоксим и другие функциональные производные.

Хорошо известно, что использование этой реакции позволило создать новые эффективные способы синтеза таких препаратов, как никотиновая кислота и никотинамид, изониазид, пиразинамид, никодин и другие на основе доступных алкилпиридинов и алкилпиразинов (Кагарлицкий А.Д. Сопряженные каталитические процессы в синтезе лекарственных препаратов // Поиск и создание методов получения фитопрепаратов. – Алматы, 1997.  – С. 190-204). Кроме того, с целью получения соединений с различными видами биологической активности, представлялось интересным осуществить переход от хиноксалинового структурного типа к полициклическим системам, включающим в себя фрагменты алкалоидов и 1,2,4-оксадиазольные замещенные циклы.

Степень разработанности проблемы. Окислительные превращения соединений  хиноксалинового ряда достаточно изучены. Но, в основном, они использовались как метод трансформации концевых алкильных групп при бензольном и пиразиновом кольцах хиноксалинов при получении альдегидов и кислот. Большое количество работ посвящено различным способам синтеза             N-оксидов хиноксалинов, которые проявляют выраженную биологическую активность. Существуют исследования по деструктивному окислению хиноксалинов с целью получения различных производных пиразина, в частности, пиразинкарбоновой кислоты (Brown D.J. Quinoxalines. Supplement II. Chemistry of Heterocyclic Compounds. – N.-Y.: Wiley & Sons, 2004. – 520 pp.).

Работы по использованию реакции окислительного аммонолиза хиноксалинов нигде ранее не проводились, а информация о синтезе полициклических 1,2,4-оксадиазольных или алкалоидных хиноксалиновых систем в  литературе отсутствует.

Нитрилы хиноксалинового ряда, как правило, получают несколькими путями: действием органических и неорганических цианагентов на хлорсодержащие хиноксалины или их N-окиси, что связано с использованием токсичных реагентов; действием различных дегидратирующих средств на амиды и альдоксимы, которым предшествует многостадийный синтез, включающий в себя последовательное окисление метильной группы исходного соединения до спиртовой и альдегидной, трансформирование последней в оксимную. Большое значение имеет способ получения нитрилов хиноксалин-1,4-диоксидов, обладающих выраженной биологической активностью, основанный на взаимодействии 2,1,3-бензоксадиазол-1-оксида и малононитрила (Brown D.J. Quinoxalines. Supplement II. Chemistry of Heterocyclic Compounds. N.-Y.: Wiley & Sons, 2004. 520 p.).

Целью настоящей работы является изучение поведения                                        2-метилхиноксалина в процессе окислительного аммонолиза, синтез на основе продуктов химической трансформации 2-хиноксалинкарбонитрила хиноксалиновых соединений, содержащих в своей структуре                                 1,2,4-оксадиазольные циклы и фрагменты алкалоидов.

Для достижения поставленной цели предусматривается решение следующих задач:

• исследование поведения 2-метилхиноксалина в реакции окислительного аммонолиза и разработка нового метода получения нитрила хиноксалин-2-карбоновой кислоты;




• синтез соединений хиноксалинового ряда на основе химической трансформации 2-хиноксалинкарбонитрила;




• · разработка методов получения 1,2,4-оксадиазолов хиноксалинового ряда;




• химическая модификация полученных хиноксалиновых соединений алкалоидами;




• · установление строения и биологической активности полученных производных.

Объектами исследования являются реакции превращения                                    2-метилхиноксалина в процессе окислительного аммонолиза и химическая модификация 2-хиноксалинкарбонитрила природными соединениями.

Предметом исследования являются химические процессы, приводящие к получению нитрила хиноксалинлин-2-карбоновой кислоты и многофункциональных продуктов его модификации, изучение строения и свойств синтезированных веществ.

Научная новизна работы:

• впервые показана возможность синтеза нитрила хтноксалин-2-карбоновой кислоты реакцией окислительного аммонолиза 2-метилхиноксалина;




• подобраны условия проведения реакции, позволяющие в присутствии  катализатора состава  V₂O₅  : TiO₂ = 1 : 8 синтезировать нитрил хиноксалин-2-карбоновой кислоты с выходом 45%;




• § химической трансформацией 2-хиноксалинкарбонитрила получены его новые производные;




• впервые синтезированы замещенные 1,2,4-оксадиазолы хиноксалинового ряда;




• § исходя из 2-хиноксалинкарбонитрила впервые получены хиноксалиновые соединения, содержащие в своей структуре  фрагменты алкалоидов;




• синтезировано 26 соединений  ряда хиноксалина, из которых 22 – новые.  

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• результаты изучения процесса окислительного аммонолиза                                2-метилхиноксалина;




• методы выделения и идентификации индивидуальных соединений, входящих в состав катализатов окислительного аммонолиза указанного исходного соединения;




• химическая трансформация 2-хиноксалинкарбонитрила и установление строения его производных;




• изучение биологической активности новых соединений хиноксалинового ряда.

Достоверность полученных результатов подтверждается хорошей согласованностью данных, полученных с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, ГЖХ, элементный анализ) и трактовкой имеющегося экспериментального материала с позиций современного понимания протекания реакции окислительного аммонолиза гетероциклических соединений и механизма других органических реакций производных хиноксалина.

Практическая значимость работы. Предложены эффективные методы одностадийного получения нитрила  хиноксалин-2-карбоновой кислоты. Путём химической трансформации и модификации указанного соединения синтезирован ряд новых производных хиноксалина, обладающих антимикробной и цитотоксической активностью. Часть полученных соединений зарегистрирована в Республиканском банке биологически активных соединений (№ 000950212, 000960212, 000970212, 00098212).

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа выполнена в АО «МНПХ «Фитохимия» по теме: «Новые биологически активные вещества на основе химической и каталитической трансформации соединений растительного происхождения» (№ госрегистрации 0106РК00227), входящей в Программу фундаментальных исследований «Разработка научных основ и технологии создания новых перспективных материалов различного фундаментального назначения» (ПФИ Ф.0354) на 2006-2008 гг. и в рамках интеграционного проекта «Направленные синтетические трансформации доступных алкалоидов и сесквитерпеноидов флоры Сибири и Казахстана. Новые структуры-лидеры и источники агентов для лечения особо опасных заболеваний» на 2009-2011гг.

Личный вклад автора работы, заключается в анализе литературных данных, выборе направлений исследований, выполнении экспериментов, анализе и обсуждении полученных результатов и их публикации.

Апробация работы. Отдельные разделы работы были представлены на международных и республиканских конференциях, конгрессах и симпозиумах: 3 международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г.), VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007 г.), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XVIII Менделеевском съезде по прикладной и общей химии «Достижения и перспективы химической науки» (Москва, 2007), республиканской научно-практической конференции «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане» (Алматы, 2007), VI международного Беремжановского съезда по химии и химической технологии (Караганда, 2008), XI школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи,                        тезисы 7 докладов. Всего опубликовано 11 печатных работ.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, включает 14 рисунков, 3 таблицы и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка использованных источников, включающих 120  наименований, и двух приложений.