Тема контрольной работы: фармакология Рязгму вариант № 17

Раздел 1.

17. Первичная фармакологическая реакция и способы взаимодействия лекарственного вещества с рецептором. Типовые механизмы действия.

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами — биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически активными веществами, включая лекарственные средства.

 Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы действия встречаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных, осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей.

 Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным изменениям (возбуждение В1-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов). В основе вторичной фармакологической реакции иногда лежат различные первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов ацетилхолином или H1-рецепторов гистамином).

Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами

Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клетка, лат. recipere — получать) созданы природой для эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило, ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма, стереохимической композицией.

 В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

 Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи — вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).

 Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

 По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (лат. affinis — родственный) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2 группы:

-агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai — подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные) агонисты — менее значительную клеточную реакцию;

-антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.

Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты-антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.

 Циторецепторы возбуждаются только в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами. Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса лекарство — циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами, при этом в первый момент взаимодействия возможно появление эффекта возбуждения.

 Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Пример аллостерических рецепторов — бензодиазепиновые рецепторы, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типа А.

 На мембране одной и той же клетки может присутствовать более 10 типов циторецепторов с различным функциональным значением, поэтому клеточный ответ на возбуждение циторецепторов является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа (рис. 3):

1. рецепторы-протеинкиназы;

2. рецепторы ионных каналов;

3. рецепторы, ассоциированные с G-белками;

4. рецепторы-регуляторы транскрипции.