Тема курсовой работы: Синтез новых биологических активных веществ антрахинонового ряда

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы курсовой работы обусловлена потребностью здравоохранения и фармацевтической промышленности в новых, эффективных лекарственных средствах отечественного производства.

Возрождение собственной фармацевтической промышленности рассматривается в качестве основного критерия национальной безопасности любой страны. Уровень собственных лекарственных средств, рекомендованный ВОЗ для обеспечения стратегической безопасности каждого государства, должен быть не ниже 20 %.

Спрос здравоохранения на лекарственные препараты до настоящего времени почти на 90% покрывается за счет импорта, доля отечественных препаратов на фармацевтическом рынке республики составляет лишь 9-10 %.

Необходимо учесть, что в эти 10% входят готовые лекарственные средства, которые доставляются из-за рубежа в виде ин-балк продукта, и на фармацевтических заводах только расфасовываются («Нобел», «Глобал-Фарм» и др.). На долю собственных производителей приходится всего несколько процентов. Именно поэтому фармацевтическая промышленность находится в крайне сложной ситуации, что не может не вызывать обоснованную тревогу.

Создание собственной фармацевтической промышленности, увеличение рентабельности и конкурентоспособности существующих производств, а также скорейшее повышение доли отечественных лекарственных препаратов до 40-50 % к 2014 году обозначены в качестве первоочередных приоритетов экономического развития страны.

В связи с этим, тематика работы имеет не только научное значение, но и, в перспективе, позволит обеспечить отечественную фармпромышленность местными лекарственными средствами, и новыми высокоэффективными полусинтетическими препаратами.

Объекты исследования - природные производные антрахинона и их полусинтетические аналоги, являются активным началом многих лекарственных препаратов из растений, издавна применяемых в медицине. В наши дни широко используются около 50 таких препаратов.

Среди природных производных антрахинона наибольшая биологическая активность выявлена у гликозидированных, димерных, восстановленных форм и у антрациклиновых  антибиотиков. Окисленные формы антрахинона проявляют, в зависимости от дозы, вяжущий или слабительный эффект и противовоспалительное действие. Несмотря на то, что существуют синтетические слабительные средства, препараты из растений до наших дней не утратили своего значения, так как действуют мягче, безболезненно, не раздражают другие органы и ткани, хорошо выводятся и оказывают общее благотворное действие на организм.

Известно, что производные антрахинона являются активным началом многих лекарственных препаратов из растений, издавна применяемых в медицине. В наши дни широко используются около 50 таких препаратов.

Среди производных антрахинона наибольшая биологическая активность выявлена у гликозидированных, димерных, восстановленных форм и у антрациклиновых  антибиотиков. Окисленные формы антрахинона проявляют, в зависимости от дозы, вяжущий или слабительный эффект и противовоспалительное действие. Несмотря на то, что существуют синтетические слабительные средства, препараты из растений до наших дней не утратили своего значения, так как действуют мягче, безболезненно, не раздражают другие органы и ткани, хорошо выводятся и оказывают общее благотворное действие на организм.

Благодаря высокой активности исходных антрахинонов и разнообразных видах активности, поиск, путем химической модификации новых высокоэффективных препаратов, введение их в производство и разработка высокоточных, универсальных по отношению к этапам технологического цикла, методов стандартизации препаратов является актуальным.

Методология научного исследования основывается на общении литературных данных по биологической активности модифицированных антраценпроизводных, с использованием методов квантово-химического моделирования, с последующим анализом полученных данных и отбором наиболее перспективных синтонов и направлений химической модификации антрахинонов, а также отработкой технологических параметров производства отобранных веществ.

Научная новизна исследования заключается в синтезе  новых ранее не описанных, кислотных и амидных производных хинизарина, установлении структуры, отработке оптимальных методов синтеза и установлении термодинамических и кинетических параметров получения этих производных.

Практическая значимость исследования заключается в установлении ранее не известных видов биологической активности для производных хинизарина, а также в разработке оптимальных технологических схем получения биологически активных препаратов на основе ализарина.

Цель исследования – разработка основных параметров технологии целенаправленного синтеза потенциально биологически активных препаратов на основе природных антрахинонов.

Задачи исследования:

• отработать оптимальные технологические параметры реакции N-аминокислотного ацилирования хинизарина;




• осуществить синтез серии новых, потенциально биологически активных производных 1,2-диоксиантрахинона, провести их структурный анализ;




• разработать технологические блок-схемы процессов получения новых синтезированных соединений. 

Получение ацилированных оксиантрахинонов.

Процесс ацилирования оксиантрахинонов способствует повышению устойчивости ароматической системы к окислению, защищает оксигруппы от дальнейших превращений, снижая количество побочных продуктов, увеличивает растворимость соединений, что немаловажно при подборе условий биоиспытаний любых соединений, мало или нерастворимых в воде и физрастворе.

Ацилирование оксиантрахинонов осуществляют алифатическими или ароматическими альдегидами, кетонами, кислотами, ангидридами. Важное значение имеет восстановительное ацилирование уксусным ангидридом или бензоилхлоридом в диоксановом растворе в присутствии цинковой пыли. Реакции ацилирования можно осуществить селективно по одной из двух α-окси-,  либо по α-окси- при наличии β-окси и наоборот в среде пиридина, например [4]:

Рисунок 14 – Схема реакции О-ацилирования оксиантрахинонов

Реакции О-ацилирования хризофанола, алоэ-эмодина, эмодина, фисциона, их амино- и галоген замещенных осуществлены уксусным ангидридом, бензолсульфохлоридом, алкилфосфорными кислотами, солями диалкилдитио-фосфорных кислот, изоцианатами диалкилдитиофосфорных и фосфоновых кислот, аминокислотами и т.д. Кроме уксусного ангидрида, все другие ацилирующие агенты использованы впервые [12].

Следует отметить, что при проведении этих реакций наиболее отчетливо проявляется различная реакцеспособность 4 и 5 ОН-групп, т.е. во всех опытах наблюдалось образование 2-х моно- и дизамещенных, причем изомера по 4-ОН группе для хризофанола и по 5-ОН группе для эмодина и фисциона можно получить до 50%. Использование пиридина, в отличие от других щелочных агентов, позволяет в течение 4–5 часового нагревания получать только моноацилированные продукты, если температуру реакции увеличивать быстро, то доминируют процессы полного ацилирования [8,12,31-33].

2-метил-4,5-бис-(бензоиламино)-антрахинон доказан встречно по реакции хризофа-нола с бензамидом и из 2-метил-4,5-диаминоантрахинона с хлористым бензоилом [34].

Реакции фосфорилирования оксиантрахинонов значительно расширяют возможности направленного изменения биологической активности продуктов модификации по сравнению с традиционной активностью ФОС других классов соединений. Число работ по фосфорилированию антрахинонов, и в том числе оксиантрахинонов, крайне ограничено, поэтому изучены все параметры, которые могли бы повысить выход целевых продуктов при взаимодействии с различными фосфорными синтонами [4].

Так, в условиях взаимодействия фенолов и тиофенолов с РС1₃, фосфорилирование хризофанола проходит на 40–47%.